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汉武帝虽然利用母族田氏来打击关系疏远的窦氏，但不久他对田也不满意了。田任丞相后，越来越骄横专权，在生活上更是极度奢淫。汉武帝对他当然是不能容忍的。由于田甚得王夫人的喜爱，汉武帝碍于母亲的情面，虽不敢治其罪，但他已决定削夺田氏外戚的权力。不久田病死，其子田恬继承侯爵，很快即因罪罢免。
汉武帝在削夺窦氏权力时，不仅利用关系亲密的田氏外戚，而且还从民间提拔出身寒微的新外戚，以加强皇权。他从姐姐那里要得歌舞伎卫子夫，召入宫后封为夫人。很快，卫夫人就为他生了一个儿子。不久，汉武帝就废黜了陈皇后，立卫子夫为皇后，立其子刘據为太子。与此同时，他破格提拔卫子夫的兄弟卫青、姐夫公孙贺以及卫青的好友公孙敖，让他们执掌军权，统兵出击匈奴。后来又提拔卫青的外甥霍去病。卫青官至大司马大将军，霍去病为大司马骠骑将军。一时间，卫氏外戚贵宠至极，形成了卫氏“横霸天下”的局面。
卫氏外戚权盛之时，也正是汉武帝文治武功极盛之时。不仅对匈奴的战争取得了全胜，皇权也得到了进一步加强。但是，窦、田外戚专横的经历使汉武帝从一开始就对卫氏外戚比较警觉。他虽然大力提拔卫青和公孙贺，但是却改变了过去任用窦婴、田为丞相，将朝政付与外戚的办法，只是让他们统兵打仗，而把军事指挥大权和战略决策权掌握在自己手里。汉武帝也故意轻视卫青，有时甚至在厕所里召见他，并鼓励朝廷大臣有意与卫青对抗。同窦、田外戚比较起来，卫青是比较谨慎自持的。他虽为大将军，但一切事务都不敢做主，时时处处都谦卑有礼。他深知自己与皇权的关系，也深明汉武帝对外戚的态度，常常以和柔的态度向汉武帝献媚，以取得他的好感。
由于卫青的谦柔自守，使得汉武帝不能采取极端的手段打击卫氏，于是汉武帝又故伎重演，移爱新欢，再次提拔新的外戚来取代卫氏家族。卫皇后以后，汉武帝先后宠幸王夫人、李夫人、尹婕妤、钩弋夫人等。汉武帝一生多内宠，皇后、夫人更换频繁。前人每论及此，多从生活腐化和好色方面加以评论。若从其一生行为来看，汉武帝“移爱新欢”的原因恐怕并不这样简单。
在汉武帝的皇后、夫人中，有一个很突出的现象，那就是她们大都出身寒微。若将这一现象置于当时政治斗争中去考察，便会发现，汉武帝此举乃是加强皇权的一种斗争策略。在汉武帝用以取代卫皇后的后妃中，钩弋夫人是一个重要角色。钩弋夫人本姓赵，父亲因罪被处以宫刑，死于长安。汉武帝巡狩河间时，赵氏得幸，被封为婕妤，居钩弋宫，深受宠幸。不久生子刘弗陵，号为钩弋子。汉武帝为了黜退卫氏势力，决心废黜卫太子，改立刘弗陵为太子，因此他把刘弗陵所出生的宫门命名为“尧母门”。赵婕妤既然被称为“尧母”，刘弗陵当然就是“尧”了。这一命名显然表明了汉武帝欲将帝位传给刘弗陵的意向。要立刘弗陵为帝，必然要废黜太子刘據，也就必然要消灭以卫皇后为支柱的外戚集团。这样，一场以卫氏外戚集团为主要对象的巫蛊之祸就开始了。
所谓巫蛊，就是用诅咒或埋木偶人的办法戕害人或移祸于人的巫术。这种巫术在当时非常流行。从民间到宫廷，从达官贵人到后宫嫔妃，无不玩弄巫蛊妖术。汉武帝一向信符瑞，晚年多病，疑神疑鬼，喜怒任情，对巫蛊之类的巫术更是深信不疑。一些奸佞之徒便利用这一点挑起了巫蛊之祸。巫蛊之祸首先是从剪灭卫皇后姐夫、丞相公孙贺一家开始的。当时有人奏告公孙贺的儿子与公主私通，用巫蛊诅咒皇上。汉武帝得报大怒，也不问青红皂白，便命人将公孙贺父子逮捕下狱，结果满门抄斩。卫青长子卫伉也受连坐被诛。这次被杀的大多是卫氏外戚集团的中坚人物，可见汉武帝灭亡卫氏集团的目的是十分清楚的。不久，水衡都尉江充为了陷害太子，预先派人在太子宫中埋下木偶人，然后上书，诬告太子和卫皇后用巫蛊作祟。汉武帝即命江充为治巫使者，穷治狱案。太子被诬陷，不能自明，遂矫诏捕杀江充等人，并发兵数万以拒官兵。结果兵败，亡走湖州，被围自尽。卫皇后也被汉武帝收回印绶，逼迫自杀。这次事件还连累朝廷内外，有数万人丧生。
卫氏外戚集团被消灭以后，汉武帝遂立刘弗陵为太