了一道立胡亥为太子的遗诏，并由李斯假借始皇帝之命，宣布立胡亥为太子。同时还伪造了一道给扶苏和蒙恬的遗诏，命令他们自杀，派使者立即送到边防前线。不久，使者回报，扶苏和蒙恬都已自杀。胡亥、赵高等人非常高兴，他们一回到咸阳，就立即发丧，并宣布胡亥即位，是为秦二世皇帝。李斯为丞相；赵高为郎中令，执掌宫中警卫大权。
在中国历史上，秦二世可列为最昏庸的一类皇帝。他大事小事都糊涂，毫无主见，又好女色，贪图享乐，这就给野心家赵高以可乘之机。赵高是秦二世的老师，经常向秦二世灌输集权专制和及时享乐的思想。赵高早就把秦二世的性格摸透了，又善于揣摩他的心思，所以秦二世对赵高一向是言听计从。这一天，秦二世对赵高说：“人生在世，如白驹过隙。朕既为天子，就当尽情于声色，永远享有天下，你认为朕可以做到吗？”赵高就趁机对他说：“这是贤明的君主都愿意做的，而愚蠢的君主则极力禁止。此事臣已考虑很久，只是不敢说。今陛下既然提出，臣有一事，尚望陛下深思。沙丘之事，诸公子及朝中大臣都在怀疑，诸公子都比陛下年长，朝中大臣都是先帝所委任，陛下初即位，他们能服气吗？一想到这些，我就心惊胆战，有这些人在，陛下怎能尽情享有天下呢？”一席话说得秦二世目瞪口呆，心里全然没有主意，于是就问：“那该怎么办呢？”赵高便把他的阴谋全盘托出：“治理国家，一定要制定严刑峻法，把那些心怀不满的大臣满门抄斩，诛灭九族，不留后患。把先帝委任的旧臣一律除去，另外任用陛下所信任的人。这样陛下就可以高枕无忧，纵情享受了。”
秦二世听了赵高的一番话，认为很有道理，于是在秦宫里就开始了对旧大臣和宗室子弟的残杀惨剧。赵高趁机把对他不满的人一一剪除，安插了一大批自己的亲信。这样一来，朝廷大臣噤若寒蝉，再也不敢议论朝事了。另外，秦始皇的二十多个子女也被秦二世和赵高诛杀，并没收其全部财产。
赵高为了独揽大权，就劝谏秦二世说：“天子之所以尊贵，就在于天子的神圣。如果群臣见不到天子的面，只能听到他的声音，天子就具有神秘的威严和神圣的权威。今陛下年纪还轻，未必什么事情都懂，万一在大臣面前说错了话，就会降低陛下的权威和威严，大臣就会瞧不起陛下了。依臣之见，今后陛下最好不要上朝，朝中事情就由我替陛下批答处理就行了。这样一来，陛下既在群臣面前保持了神圣的威严和权威，又能尽情享有天下，一举两得，陛下何乐而不为呢？”昏聩的秦二世哪里知道这是赵高独揽大权的阴谋，还真的以为赵高是为自己着想。从此他就身居禁宫之中，尽情地享乐腐化，内外大事一律交给赵高决断，赵高基本上控制了秦王朝的统治大权。
为了捞取更大的权力，赵高又把黑手伸向了李斯。他害怕李斯揭穿沙丘政变的内幕，同时他对丞相的职位早已垂涎三尺，只要李斯在，他就不可能晋升为丞相。因此他把李斯视为眼中钉、肉中刺，必欲去之而后快。赵高听说李斯对秦二世不见大臣不满，就愁眉苦脸地对李斯说：“现在关东盗贼纷起，可皇上却日夜玩乐，又大肆修建阿房宫，全然不以国事为重。我想谏止，但我地位低贱，不足以言国事。您身为丞相，却为何不进谏呢？”李斯说：“我何尝不想进谏，可皇上深居宫中，连面都见不着，怎么进谏呢？”赵高立即说：“这有什么难的，您若想进谏，我替您打听皇上什么时候有空，就通知您。”于是赵高就故意在秦二世玩得正高兴的时候，派人告诉李斯，皇上现在正有空闲。李斯不知这是赵高的圈套，每次进宫奏事，都碰上秦二世玩得如痴如醉、十分开心的时候，所以秦二世对李斯来奏事非常恼火，对李斯讨厌死了。这时赵高就趁机进谗言：“当时沙丘密谋，丞相曾参与其中。现在陛下当了皇帝，而他的权位却没有增加，他大概是想割地封王吧。另外，听说李斯的大儿子李由任三川郡守，造反的陈涉就是丞相故里的人，所以盗贼经过三川郡，李由不肯出击。听说李斯和陈涉还有书信往来呢。现在天下的人都说，丞相的权势和声威比天子还高，陛下可不得不防啊！”在赵高的撺掇下，秦二世不问青红皂白，就下令把李斯逮捕下狱，交给赵高处理。结果李斯被处死刑，其宗族也被全部诛灭。
李斯死后，赵高升任为丞相，居一人之下，万人之上，秦王朝的大权完全控制在他的手里了。为了进一步试探皇帝对他的信任程度和朝中大臣对他的态度，他在秦宫内上演了一出“指鹿为马”的丑剧。一天，当群臣向秦二世朝贺时，赵高特地牵来一头鹿献给秦二世，他指着鹿对秦二世说：“